대상포진의 새로운 패러다임 싱그릭스

대상포진하면 가장 먼저 무엇이 떠오르실까요? 띠모양의 수포성 발진, 극심한 통증 등 여러가지가 생각나실 것 같습니다. 대상포진을 경험한 사람은 두번 다시는 경험하기 싫다고 할 정도로 삶의 질을 망가뜨리는 고통스러운 질환입니다. 이러한 대상포진은 노년의 면역력 저하와 면역억제치료를 하는 성인에게서 두드러지게 나타날 수 있으며, 일상생활을 어렵게 하여 삶의 질에 영향을 미치기 때문에 효과적으로 예방하는 것이 중요합니다. 지금부터 기존 대상포진 생백신이 충족하지 못했던 뛰어난 예방효과로 대상포진 백신 시장의 패러다임을 변화시킬 싱그릭스에 대해 설명드리도록 하겠습니다.

만 50세 이상 성인의 99.5%가 수두 대상포진 바이러스에 감염되어 있고, 대상포진의 위험성에 항상 노출되어 있습니다. 이는 어린 나이에 수두에 감염되면 수두 대상포진 바이러스가 후근 신경절에 잠복해 있다가, 나이가 들거나 면역이 저하되면서 바이러스가 재활성화(re-activation)되어 대상포진이 발생하게 됩니다. 이러한 대상포진은 3명 중 1명 꼴로 수두 대상포진 바이러스(VZV)의 재활성화로 인해 경험하게 되고, 특정 국가와 상관없이 북미와 유럽, 아시아 태평양 전역에서의 발생률은 (만 60세 1,000명 당 6~8건) 정도로 유사합니다. 특히, 미국의 경우 매년 100만명, 유럽은 170만명, 중국은 150만명의 신규 발병이 있을 것으로 추정하고 있습니다.

대상포진은 통증을 동반하는 질병으로, 대상포진 후 신경통(PHN)과 같은 중대하고 오래 지속되는 합병증을 유발할 수 있습니다. 또한, 발생부위에 따라 실명, 청력손실 등 심각한 합병증을 유발할 수 있습니다. 특히, 면역저하 환자의 경우, 대상포진 증상 및 합병증이 더 빈번하게 발생할 수 있고, 지속 기간이 더 길 수 있기 때문에 특히, 주의를 요합니다. 또한, 대상포진으로 경험하는 통증은 불타는 듯한 작열감과 바늘로 찌르는 듯한 극심한 통증이라 표현됩니다. 분만 진통이나 수술 후 통증보다 더 심한 통증을 유발하여 일상생활이 불가능하게 만들어 삶의 질을 저하시킵니다.

그러면 중대하고 심각한 합병증을 유발할 수 있는 대상포진을 예방하기 위해 백신접종은 어떤 연령대에서 중요할까요? 대상포진 질환으로 인한 부담은 만 50세가 넘을 경우 급격히 증가합니다. 북미 유럽 및 아시아 태평양 지역에서 연령별로 분류한 대상포진의 발생률은 (50~60세에서 1,000명당 5명, 70~80세에서 1,000명당 6~7명, 90세이상에서 1,000명당 10명) 시간이 지남에 따라 한 국가내에서 보고된 대상포진 발병률은 만 50세 이상부터 급격하게 지속적으로 증가가 되고 있음을 확인하실 수 있습니다.
우리나라 또한, 다른 나라들과 비슷한 양상을 보이고 있으며, 2010년에서 2016년까지 대상포진의 급격한 증가는 만 50~59세에서 두드러지게 나타나고 있습니다. 또한, 모든 연령군에서 대상포진의 발병은 꾸준히 증가되고 있음을 확인하실 수 있습니다.

대상포진 환자의 대다수가 만 50세를 기점으로 증가가 되는데, 이는 대상포진의 발생률이 나이에 따른 면역저하와 면역억제로 인한 대상포진의 위험성을 증가시키기 때문입니다. 즉, 어린시절 수두에 노출이 되었을 경우 수두-대상포진 바이러스에 대한 특이적 세포 면역을 유도를 합니다. 이러한 세포면역은 수두-대상포진 바이러스에 재감염이 될 때 주기적으로 증가가 되어 대상포진 발생을 억제할 수 있습니다. 하지만, 연령이 증가함에 따라 수두-대상포진 바이러스에 대한 특이적 세포 면역이 감소되고, 또는 면역억제 치료로 인한 저하 상태가 될 때 대상포진 질환에 감염이 될 수 있습니다. 따라서, 가장 두드러지게 발생되는 50세 이상의 연령에서 접종을 하는 것이 중요합니다.

현재 대상포진 발생 후 동반되는 합병증에 대한 치료옵션은 제한적이고, 불충분합니다. 발진이 시작되었을 경우, 급성 대상포진에 대한 항바이러스제 치료를 72시간 이내에 시작해야 하며, 대상포진 후 신경통에 있어서는 치료가 상당히 힘들고, 통증 조절제를 통해 조절하는 것 역시 효과가 없는 경우가 많습니다. 대상포진 후 신경통(PHN)은 수 개월에서 1년이 넘게 지속될 수 있으며, 대상포진 후 신경통(PHN)환자의 단 14%만이 치료에 만족한다고 답하였습니다. 이러한 대상포진 후 발생되는 합병증에 대한 치료의 어려움과 한계 때문에, 대상포진 백신 접종을 통해 미리 예방을 하는 것이 중요합니다.

기존 대상포진 생백신을 이용한 대상포진 예방에 있어서, 대상포진 생백신은 대상포진을 예방하는 것으로 밝혀진 최초의 백신입니다. 수년동안 고령자와 각 국가의 권고사항에 포함되어 접종되어 왔습니다. 하지만, 면역력이 저하된 환자에게 접종시 치명적이고, 심각한 파종성 질환을 유발할 수 있어서, 면역억제 및 면역결핍 상태의 환자에게는 사용을 금하고 있습니다. 그리고 최초 접종 후 시간이 지남에 따라 대상포진 발병률의 유의한 감소없이 효과가 약해지는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 기존 백신의 불충분한 사실로 좀 더 획기적으로 대상포진을 예방할 수 있는 백신이 필요하게 된 이유입니다.

싱그릭스는 나이에 따른 면역저하로 인한 대상포진을 획기적으로 예방하기 위해 개발되었습니다. 백신 항원으로 바이러스와 감염된 세포 모두의 표면에서 가장 풍부하게 발현되는 당단백질 E(gE)를 사용함으로써, 항체의 생성을 유도하고, 특이성 면역 반응을 이끌어 낼 수 있게 하였고, GSK의 항원보강제인 AS01B를 통해 강력하고 지속적인 항 gE면역반응을 유도하도록 설계하였습니다. 즉, 재조합항원과 항원보강제를 결합한 싱그릭스는 체액반응 뿐만 아니라, 강력하고 지속적인 세포매개 면역반응을 함께 이끌어 내어 기존 대상포진 백신보다 더 효과적으로 질환을 예방할 수가 있습니다.

싱그릭스에 사용된 항원보강제인 AS01B는 면역자극 역할을 하는 Monophosphoryl Lipid 지질 A(MPL)과 QS-21의 시너지를 통해 gE specific 면역 반응을 강화합니다. (Liposome은 항원 전달 매개체 역할을 합니다. ) 즉, AS01B는 일과성 국소 염증 반응을 유발하여 CMI 및 Humoral 반응을 모두 강화하도록 설계되었습니다. 항원보강제 AS01B가 함유 유무에 따른 면역 반응의 차이를 보시면, 함유되어 있는 쪽이 그렇지 않은 쪽에 비해 훨씬 강하고 광범위한 면역 반응을 보인다는 것을 확인하실 수 있습니다. 또한, 시간이 지나도 면역 반응이 유지되는 장기 면역반응 역시 항원보강제 AS01B가 함유된 쪽에서만 나타나는 것을 보실 수 있습니다.

이렇게 강력한 항원보강제를 함유한 싱그릭스, 얼마나 높은 효능을 보여주는지 임상시험에서 나와있습니다. 대규모 3상 임상은 ZOE-50, ZOE-70 입니다. 두 임상은 randomized placebo-controlled, multi centre 로 진행되었고, 18개국 220곳의 시험기관에서 실시되었습니다. Primary endpoint는 ZOE-50은 만 50세 이상, ZOE-70은 만 70세 이상에서의 HZ에 대한 백신의 유효성을 보았고, Secondary endpoint는 백신 안정성과 반응원성 평가를 보았습니다.
ZOE-50과 ZOE-70을 통해 확인된 백신 효능을 보면, ZOE-50을 통해 만 50세 이상의 모든 연령대에 97.2%, 50대, 60대, 70대이상의 연령대를 각각 살펴 봤을 떄 96.6, 97.4, 97.9%의 높은 효능을 보였습니다. ZOE-70을 통한 결과에서도 만 70세 이상의 모든 연령대 91.3%, 70대와 80대이상에 각각 91.3%, 91.4%라는 통계적으로 유의한 높은 효능을 보였습니다. 대상포진 백신 중, 임상 시험에 참여한 모든 연령대에서 90%가 넘는 높은 예방 효능을 입증한 백신은 싱그릭스가 유일합니다. 또한, 싱그릭스는 대상포진을 예방함으로써, 대상포진 후 신경통(PHN) 및 기타 합병증의 위험성 역시 유의미하게 감소 시켰습니다.

ZOSTER-049는ZOE-50, ZOE-70 임상의 대상자를 각 연구 종료 후 약 1년 동안 등록한 지속적인 확장 연구입니다. 7,277명의 환자를 2년간 연장 추적관찰한 후 중간 분석을 한 자료로서, 최초 접종 후 5.1~7.1년 동안 84%의 유효성을 보였고, 2차 접종 후 1개월부터 7.1년까지 기간 동안 90.9%의 유효성을 나타냈습니다.
싱그릭스는 ZOE-50, 70 임상과 더불어 진행 중인 장기적 보호에 관한 연구의 중간 분석을 통해 대상포진에 대한 높은 백신의 효능과 예방효과의 지속성을 확인하였습니다. 그리고 백신접종 후 나타날 수 있는 반응원성에 대해서도 살펴보면, 백신 접종 후 최대 7일까지의 예상된 국소 이상반응을 보이고, 대부분의 사례는 경증부터 중등도였고, 국소적인 통증이 나타날 수 있으나 3일 이후 대부분 해소되었습니다.

백신 접종 후 보고된 예상된 전신 이상반응의 경우에서도 주요 임상시험상 심각한 이상 사례가 증가하지 않았습니다. 4.4년의 추적관찰 기간 중 백신 투여 대상자와 위약 투여 대상자의 중대한 이상반응 발생률은 유사했습니다.
ZOE-50, 70 임상에서 secondary endpoint로 살펴본 안정성 부분에 있어서도 싱그릭스 접종 1년 후, 중대한 이상반응, 심각한 중대이상반응, 잠재적 면역 매개 질환의 전체 발생률은 위약투여 대상자와 유사했습니다.
임상에서 싱그릭스 2회 접종이 1회 접종보다 4배가 넘는 세포 면역 반응을 보이는 것으로 확인되었습니다. 이를 근거로 싱그릭스는 2회 접종 스케쥴로 접종하게 되었습니다. 싱그릭스는 기존 대상포진 생백신과 다르게 근육 주사를 해야 합니다. 분말 형태의 항원 바이알과 현탁액 형태의 면역증강제가 포함된 보조제 바이알, 총 2개의 바이알로 제공되어 접종 전에 재구성해야 합니다. 2~8도에서 냉장 보관을 해야 하며, 재구성 후 6시간 이내에 사용되지 않은 백신은 폐기해야 합니다. 그리고 동시접종 관련한 데이터에서도 싱그릭스는 인플루엔자, 폐렴구균, Tdap 백신과 동시접종을 할 수 있습니다.

대상포진은 질환의 특성상 나이가 들어가면서 발생률이 높아질 수 있고, 걸렸을 경우 통증으로 상당한 고통을 초래합니다. 그리고, 대상포진 후 신경통을 비롯한 다른 합병증을 통해 일상생활조차 힘들게 됩니다. 노화와 관련된 면역력 저하와 면역억제는 대상포진의 위험성을 증가시키기 때문에 대상포진 발병률이 현저히 증가하는 만 50세 이상과 만 18세 이상의 면역저하 상태의 성인에게서 대상포진을 예방하는 것이 중요합니다. 싱그릭스는 대규모 임상을 통해 만 50세 이상에서 97.2%의 높은 예방 효과와 90.9%의 7년간의 장기예방효과를 입증했습니다. 그리고 현재 COVID-19 이후 기존 성인예방백신 접종에 대한 인식의 감소로 질환 발생의 위험도가 증가되고 있기 때문에 획기적인 대상포진 백신, 싱그릭스 2회 접종을 통해 대상포진을 효과적으로 예방할 수 있습니다.